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Nature Communications volume 14、記事番号: 5021 (2023) この記事を引用

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無脊椎動物、げっ歯類、ヒトでは、タンパク質翻訳（PT）は年齢とともに低下します。 若い年齢での PT の上昇は健康に有益であり、老化の受動的な副産物として PT は最終的に低下すると考えられてきました。 ショウジョウバエでは、成体早期における PT の一過性の上昇が、その後の老化の軌道とタンパク質恒常性に長期にわたる悪影響を与えることを示しました。 若年期の PT 上昇を阻止すると、寿命/健康寿命が大幅に改善され、加齢に伴うタンパク質の凝集が防止されます。一方、長寿命のハエ系統で若年期の PT 上昇を一時的に誘発すると、長寿/タンパク質恒常性の利点が失われます。 若年期の PT 上昇は、プロテオスタシス機能不全を引き起こし、ストレス反応を沈黙させ、若年ホルモン-脂質伝達タンパク質軸および生殖系列シグナル伝達を介して加齢に伴う機能低下を引き起こします。 我々の研究結果は、PTが成人早期以降に適応的に抑制され、晩年におけるプロテオスタシスの負担を軽減し、加齢に伴う機能低下を遅らせ、寿命を改善することを示唆している。 私たちの研究は、生涯にわたる PT のダイナミクスが将来の老化の軌道をどのように形作るかを理解するための理論的枠組みを提供します。

タンパク質翻訳 (PT) は、成長と発達において重要な役割を果たす必須の細胞プロセスです。 PT は若い年齢で高レベルで発生しますが、その後急激に低下し、人間を含む複数の動物種で中年期を通じて低いままになります 1、2、3、4、5、6。 PTを低下させると、重要な細胞タンパク質が不足し、タンパク質の代謝回転が遅くなり、より多くのタンパク質損傷が蓄積する可能性があるため、健康に悪影響を与えると予想する人もいるかもしれません。 しかし、生涯にわたる PT の減少は、加齢に伴う機能低下を遅らせ、寿命を延ばし 7,8,9,10、細胞老化や加齢関連疾患を改善することが報告されています 11,12,13,14,15,16。 我々は、動物種全体でPTが成人期初期に上昇していることに注目しており、生涯にわたるPT抑制が長寿促進のためにこの重要な時間枠に最も大きな影響を与えることを示唆している。 しかし、一般に、若い年齢で高い PT は健康に有益である一方、老化の受動的な副産物として時間の経過とともに PT は低下すると考えられてきました。 これが当てはまるかどうか、また時間の経過に伴う PT の動的な変動が老化にどのような影響を与えるかは不明のままです。 したがって、我々はショウジョウバエのさまざまな生活段階で PT を一時的に修飾し、これらの修飾が老化表現型にどのような影響を与えるかを調査しました。

私たちは、成人期早期における一時的な PT 上昇が、晩年にタンパク質の恒常性 (プロテオスタシス) を破壊し、加齢に関連したタンパク質の凝集を引き起こし、加齢に伴う低下を引き起こすことを発見しました。 また、我々の研究結果は、成人早期以降の PT の急速な低下が、プロテオスタシスの負担を軽減し、加齢に伴う衰えを遅らせ、寿命や健康寿命を改善するために重要であることも示しています。 これは、加齢に伴う PT の低下が、単なる老化の受動的な副産物ではなく、健康的な老化の促進に役立つ可能性があることを示唆しています。 私たちの研究は、生涯の PT ダイナミクスが将来の老化の軌跡とタンパク質恒常性ネットワークをどのように形成するかを理解するための理論的枠組みを提供します。

キイロショウジョウバエの雌雄ともに、成体初期に PT の上昇が観察されました (図 1a メス、補足図 1a オス)。 PT は 0 日目から 2 日目までに約 5 倍増加しましたが、その後は著しく減少しました。 この観察は、35S-メチオン取り込み (図 1a、左)、ピューロマイシン取り込み (図 1a、中央)、および in vitro ルシフェラーゼ mRNA レポーター アッセイ (図 1a、右) の 3 つの独立した方法を使用しても一貫していました。 後者のアッセイは、導入されたルシフェラーゼ mRNA17 を翻訳するライセートの能力を測定します。 したがって、ルシフェラーゼアッセイを使用して、0日目の低いPTは、幼虫が獲得したアミノ酸をPTに使用する可能性がある新たに羽化したハエに標識基質を供給したことによるアーチファクトではないことを検証した。 若年期のPT上昇が老化表現型に及ぼす影響を調査するために、広く使用されているPT阻害剤（シクロヘキシミド、CHX）を使用して成人早期（0〜10日目）にPTを一時的に抑制しました（図1b）。 また、成体後期（40〜50日）および成体生涯全体にわたってハエにCHXを与えました（図1c）。 以前の研究と一致して、成人期全体にわたるCHX治療は寿命を大幅に延長しました。 驚くべきことに、成人期の最初の10日間のみのCHX治療でも同様の寿命延長が得られました（図1d）。 しかし、晩年にCHX治療を行っても寿命は延長しませんでした（図1d、補足図1b）。 これらの結果は、成人期早期における一時的な PT 上昇が老化の重要な要因である可能性を示唆しています。