タンパク質工場を稼働させる—Fubi プロテアーゼのように酵素を脱ユビキチン化する方法

2023 年 8 月 11 日

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ヨハン・ヤルゾンベク著、マックス・プランク協会

小さなタンパク質のユビキチンは、タンパク質の分解をマークすることで特に有名ですが、事実上すべての細胞プロセスを調節することも示されています。 ユビキチン系と並行して、他のさまざまなユビキチン様修飾因子が進化しましたが、その中で Fubi はその免疫調節活性にもかかわらず、特に研究が不十分です。

マックス・プランク分子生理学研究所のケミカルゲノミクスセンターの研究グループリーダーであるマルテ・ガーシュ氏らの科学者たちは、細胞のタンパク質工場であるリボソームの重要なタンパク質のFubi制御による成熟を促進する機構について、初めて分子的な洞察を獲得した。 新たに開発された化学ツールキットの助けを借りて、研究者らは、2つの脱ユビキチン化酵素がどのように特定のFubiヒドロラーゼ活性を提供し、それによって2層方式でFubiプロテアーゼとして月光を提供するかを特徴付けました。

Fubi はリボソームタンパク質 S30 との融合タンパク質として細胞によって産生され、リボソームが機能するためにはプロテアーゼによって S30 から分離する必要があります。 免疫細胞では、このリボソーム産生の副産物は分泌シグナル伝達分子として利用され、たとえば子宮内の母体免疫系の活性を局所的に低下させ、胚の着床を可能にします。 Fubi がプロテアーゼによってどのように特異的に認識されるのか、また Fubi をユビキチンとどのように区別するのかはこれまで知られていませんでした。

Rachel O'Dea と Malte Gersch が自分たちの研究について詳しく説明しています。

私たちのチームは、2 つの脱ユビキチン化酵素がどのようにしてユビキチン様タンパク質 Fubi のプロテアーゼとしても機能するかを明らかにし、これがどのように特定の方法で可能であるかについての分子的洞察を得ました。 ユビキチンとユビキチン様タンパク質は類似しているにもかかわらず、ヒトでそれらを調節する酵素は通常同じではないため、これは注目に値します。

我々は、この二重活性が 2 つの酵素 USP16 と USP36 に特異的であることを示し、我々の結晶学研究は、このまれな交差反応性がどのようにして達成されるかを機構的に説明します。 驚くべきことに、細菌やウイルスの交差反応性酵素で観察されるものとは異なり、これらのよく特徴付けられたユビキチンプロテアーゼの追加の Fubi 活性を促進する追加の構造要素は見つかりませんでした。

代わりに、Fubi の認識は、相補的な結合表面上の小さな謎のモチーフを介して媒介されます。

おそらく、そのアミノ酸組成が難しいため、Fubi タンパク質ツールは、ユビキチンおよびユビキチン様タンパク質を研究するためのツールのレパートリーにまだ追加されていませんでした。

私たちの研究は、この分野の他の科学者が容易に適応できる Fubi ツールを作成するための簡単なアプローチを示しています。 ここで説明するプローブと Fubi 蛍光基質は、細胞設定と in vitro 設定の両方で Fubi Eraser 活性を評価する手段を提供します。

私たちの研究は、酵素がどのようにして複数の修飾システムにまたがる活性を持ち得るかについて、分子に関する新たな洞察を提供します。 USP16 と USP36 がリボソームタンパク質の成熟においてどのように役割を果たすかを説明することで、この重要な細胞プロセスを調節するメカニズムについての理解が広がります。

Fubi は主に免疫学分野の科学者によって研究されており、最近ではリボソーム分野の科学者によって研究されており、ユビキチンを背景にこのテーマにアプローチする私たちの研究は、これらの他の研究を補完するものです。 すべてのデータは、Fubi 処理用の 2 層モデルに統合されます。