肝臓の酵素を阻害すると脳のアルツハイマー病を改善できるのか?

2023 年 8 月 2 日

神経変性疾患を治療するために、研究者は血液脳関門を越えて薬剤を届けるという課題に直面しています。 しかし、末梢酵素を標的にすることができるとしたらどうなるでしょうか? 6月26日付のNeuronオンラインで、中国・深セン大学のZin-Hong Zhu率いる研究者らは、肝酵素である可溶性エポキシド加水分解酵素（sEH）を阻害すると、保護用エポキシ脂肪酸、特に14,15-エポキシエイコサトリエン酸の量が増加したと報告した。 、ネズミの血液中に。 2 つの異なるアミロイドーシス モデルでは、血漿 14,15-EET が脳に入り、グリア細胞を刺激してアミロイド斑を除去しました。 この介入により p-tau も低下し、記憶力が向上しました。 「肝臓と脳の軸を標的にすることは、アルツハイマー病予防のための有望な治療法となる可能性がある」と著者らは示唆した。

他の人たちも同様に可能性を感じていました。 「[この論文は]アルツハイマー病の神経病理を調節する新規な肝臓と脳の相互作用経路を明らかにし、…[そして]末梢sEH阻害がCNS疾患の治療に治療効果をもたらすかもしれないという刺激的な可能性を提起する」とヒューストンのベイラー医科大学のHui Zheng氏は書いている。 Alzforum へ (以下のコメント)。 朱氏と共同研究しているカリフォルニア大学デービス校のブルース・ハンモック氏は、彼の研究は一流だと信じている。 「この分野の何人かの研究者が、異なる技術を使用して、中枢神経系の炎症を解消するエポキシ脂肪酸に関して同じ結論に達した」とハンモック氏は書いている。

プラークのクリーンアップ。アミロイド斑（明るい緑色）は、生後16か月の3xTgADマウス（上）の運動皮質（左）、海馬（中央）、嗅内皮質（右）に蓄積するが、肝酵素sEHがノックアウトされると蓄積は少なくなる。 14か月（下）。 [Wu ら、Neuron の提供]

近年、sEH とエポキシ脂肪酸は、いくつかの慢性疾患の潜在的な治療標的として注目を集めています。 アルツハイマー病の分野では、Zheng氏は以前、アミロイドーシスマウスの脳だけでなくADの脳でもsEHが上昇していることを発見した。 5XFADマウスの脳内でこの酵素を阻害すると、アミロイド沈着、神経炎症、記憶障害が予防された（2020年12月のニュース）。 Zhuらも同様の発見を報告した(Chen et al., 2020)。

肝臓はエポキシ脂肪酸の主な供給源であり、sEH 発現の主要な部位であるため、Zhu 氏は、この臓器の酵素を標的にすることが脳に影響を与えるのではないかと考えました。 共同筆頭著者である Yu Wu 氏と Jing-Hua Dong 氏は、誘導性の条件付き肝臓 sEH ノックアウトを作成し、それらを 5XFAD マウスと交雑させました。 生後5か月でマウスにタモキシフェンを与えたところ、肝臓でのみsEH産生が急激に減少した。 しかし、その効果は脳にも現れ、海馬、嗅内皮質、運動皮質のプラークの数が90パーセント減少し、不溶性Aβは半分に減少した。 このマウスは、Y字迷路、新奇物体認識、恐怖条件付けなどのいくつかの行動アッセイにおいて、対照同腹子よりも優れた成績を示した。

2 番目のアミロイドーシス モデルである 3xTgAD マウスでは、生後 14 か月で肝酵素をノックアウトすると、同様に記憶力が改善し、2 か月後にアミロイド斑が減少しました (上の画像)。 AT8 および T22 染色で見られるように、p-タウも 3 分の 1 から 2 分の 1 まで減少し、タウ オリゴマーも減少しました。 逆に、3xTgAD マウスの肝臓で sEH を過剰発現させると、脳の病状が悪化し、不溶性 Aβ と p-tau が増加し、記憶力が鈍化しました。

sEH を抑制すると、どのようにしてこれらの変化が引き起こされたのでしょうか? 著者らは、放射性標識を使用して、その基質14,15-EETが血液脳関門を容易に通過することを示した。 そこで、アストロサイトがApoEを放出するように誘発され、それが次にミクログリアを刺激してTREM2を発現させ、アミロイドを除去した。 オレゴン健康科学大学（ポートランド）のNabil Alkayed氏は、これは脳虚血中にsEHを阻害するとミクログリアが誘導されてニューロンを保護することを示唆する初期の研究と一致すると指摘した（Wang et al.、2013）。

さらに、著者らは、14,15-EETがin vitroでAβに直接結合し、その凝集を防ぎ、さらには5XFAD脳から単離されたAβオリゴマーを破壊することさえ発見した。 5XFAD マウスおよび 3xTgAD マウスの脳内の 14,15-EET が多いほど、蓄積するプラークは少なくなります。 注目すべきことに、14,15-EETを5XFADまたは3xTgADマウスの側脳室に注入すると、不溶性Aβおよびp-タウも抑制され、記憶力が改善されました。