npj Biofilms and Microbiomes volume 9、記事番号: 51 (2023) この記事を引用
1535 アクセス
16 オルトメトリック
メトリクスの詳細
血液学的および神経学的症状を引き起こす可能性があるビタミン B12 (VB12) 欠乏症は、メトホルミンの使用と関連していますが、根本的なメカニズムは不明です。 今回我々は、3～6か月のメトホルミン治療後にVB12欠乏症を患った2型糖尿病患者に豊富に含まれる、効果的なVB12キャッチャーとしてのB. ovatusを報告する。 B. ovatus の定着により、メトホルミンで治療された高脂肪食 (HFD) 給餌マウスの血漿メチルマロン酸およびホモシステイン レベルが増加し、HFD 誘発性代謝障害に対するメトホルミンの有効性が損なわれました。 機構的には、メトホルミンはbtuBアップレギュレーションを介してB. ovatusにおけるVB12の細胞内蓄積を増加させ、内膜でのVB12トランスポーターのエネルギー依存性移行のためのATP産生を促進し、宿主とVB12を競合するB. ovatusの定着を強化し、その後、宿主のVB12欠乏症の悪化。 私たちの発見は、メトホルミンが腸内細菌に直接作用してVB12の取り込みと消費を増加させることで宿主のVB12欠乏症を引き起こす、これまで評価されていなかったメカニズムを示しており、栄養素をめぐる宿主微生物間の競争がヒトの健康と医薬品の安全性に広範囲に影響を与える可能性があることを示唆しています。
メトホルミンは、2 型糖尿病患者に対する第一選択の血糖降下療法であり、すべてのガイドラインで認められています1。 添付文書に記載されている主な副作用は、ビタミン B12 (VB12) 欠乏症の発生率の増加 (5.8% ～ 33%)2 であり、これはメトホルミン治療の用量と期間と正の相関があります。
VB12 (コバラミン) は動物由来の食品に由来しており、DNA 合成、脂肪酸およびアミノ酸の代謝において必須の補因子として機能します。 VB12 欠乏症の臨床症状には、貧血、末梢神経障害、認知障害、うつ病などがあります 2,3。 特に、脳および脊髄の外側の神経に損傷を引き起こし、シャルコー足の発症リスクを高める糖尿病性末梢神経障害（DPN）は、糖尿病の最も一般的かつ重篤な合併症の 1 つです4。 しかし、メトホルミンに関連する VB12 欠乏症は、神経障害の重要な病因として通常無視されます。 さらに、明らかな貧血の前に、顔面蒼白や倦怠感、記憶喪失などの精神症状が現れることもあります。 したがって、糖尿病患者、特に高齢者では、より深刻な臨床的懸念（例、不可逆的な神経障害や認知症）が発生するまで、VB12 欠乏症は通常過少診断されます5。 大規模研究 (n = 1975) では、他の抗糖尿病薬を受けた 2 型糖尿病患者と比較して、メトホルミン療法を受けた患者では DPN の有病率が高く、これは累積用量の増加とメトホルミン治療の長期化に有意に関連していることが示されました。 、長期のメトホルミン治療の安全性にさらに注意を払う必要があることを示しています6。 しかし、メトホルミンに関連する VB12 欠損症は近年あまり認識されておらず、正確な原因はまだわかっていません。 したがって、メトホルミンの使用と VB12 の状態との関係を理解することは臨床的に意味があり、2 型糖尿病患者におけるメトホルミンの有効性を改善し、副作用を防ぐのに役立つ可能性があります。
メトホルミンは、回腸末端における VB12 の吸収を損なう VB12 内因子 (IF) 複合体の Ca2+ 依存性結合を阻害することが示唆されています 7,8。 しかし、以前のメタ分析の報告によれば、メトホルミン関連 VB12 欠損症が高い不均一性を特徴とする理由は依然として不明です 2。 さらに、カルシウム摂取量の増加は、メトホルミンによって引き起こされるホロトランスコバラミンの減少を逆転させるのに役立つ可能性がありますが、血清総 VB12 レベルは 1 か月間炭酸カルシウムを補給しても効果的に増加しませんでした 8。 総合すると、これは、メトホルミンが VB12 の血清濃度を低下させるメカニズムが依然として不明であることを示しています。
200 pg/mL) groups. Their clinical characteristics are shown in Supplementary Table 1. The deficient patients had a significantly lower level of serum total VB12 and a higher level of homocysteine when compared with non-deficiency patients, but no significant differences in their folate and hemoglobin (Fig. 1a–d)./p> 3 days within 3 months prior to enrollment; (3) a severe hypoglycemia event (blood glucose levels ≤ 3.9 mmol/L) of unknown cause occurred within 3 months before this study; (4) a past medical history of diabetic ketoacidosis, lactic acidosis or nonketotic hyperosmolar syndrome; (5) organ failure or clinically significant complications: severe hepatic diseases (including chronic persistent hepatitis, liver cirrhosis or the co-occurrence of positive hepatitis B virus surface antigen and abnormal hepatic transaminase (serum concentrations of alanine transaminase or aspartate transaminase >2.5× the upper normal limit); severe kidney disease (creatinine > 2 mg/dl); severe organic diseases, including cancer, coronary heart disease, myocardial infarction or cerebral apoplexy; infectious diseases, including pulmonary tuberculosis and HIV carrier; severe diabetic complications (diabetic retinopathy, diabetic neuropathy, diabetic nephropathy and diabetic foot); pituitary dysfunction; transplant recipient; gastrointestinal surgery (except for appendicitis or hernia surgery); severe mental illness within 6 months prior to enrolment; bleeding disease or bleeding tendency; systolic blood pressure ≥160 mmHg or diastolic blood pressure ≥100 mmHg; anemia (for men, less than 12.0 grams per deciliter; for women, less than 11.0 grams per deciliter); (6) immunologic endocrine disorders associated with high blood sugar; (7) continuous use of weight-loss drug for > 1 month; (8) alcoholism; (9) drug allergy and high sensitivity to environmental substances; (10) treatment with moderate and strong inducer or inhibitors of CYP3A4; (11) pregnancy, lactation, an intent to become pregnant during the course of the study./p> 200 pg/mL). Anthropometric measurements, biological samples, and metabolic testing were carried out at the end-of-intervention term. Peripheral blood samples were centrifuged at 3320 g and 4 °C for 10 min to obtain the plasma. The levels of blood biochemical indicators were measured using an autoanalyzer. Feces were collected and stored at −80 °C until analysis./p>
日本語
English
Français
Deutsch
Español
Italiano
Português
한국어
Русский